GENETICA HUMANA

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Comentario por DAVIS FRANCO el enero 18, 2012 a las 12:07am

HISTORIA NATURAL DE LA EPIGENÉTICA 

(del griego epi, en o sobre, y -genética) hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia. Es la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. El término fue acuñado por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos.

Dependiendo de la disciplina biológica, el término epigenética tiene diversos significados:¹

• En genética del desarrollo, la epigenética hace referencia a los mecanismos de regulación genética que no implican cambios en la secuencias de ADN;
• En biología del desarrollo, el término epigenética hace referencia a la dependencia contextual de los procesos embriológicos. El contexto incluye factores epigenéticos tanto internos (materiales maternos, propiedades genéricas físicas y autoorganizativas de las células y los tejidos, procesos de regulación genética, dinámica celular y tisular) como externos (temperatura, humedad, luz, radiación...);
• En biología evolutiva, el término herencia epigenética engloba a los mecanismos de herencia no genéticos;
• En genética de poblaciones se emplea la expresión variación epigenética para denominar a la variación fenotípica que resulta de diferentes condiciones ambientales (norma de reacción). Los cambios epigenéticos son cambios reversibles de ADN que hace que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores (polifenismo).

La epigenética es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no se encuentra en la secuencia del ADN y estas modificaciones son heredables. Una de las fuentes de mayores modificaciones de los genes es por el factor ambiental y puede afectar a uno o varios genes con múltiples funciones. Por medio de la regulación epigenética se puede observar como es la adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma el cual tiene como resultado la formación de distintos fenotipos dependientes del medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Estas modificaciones que se dan presentan un alto grado de estabilidad y al ser heredables esto permite que se puedan mantener en un linaje celular por muchas generaciones. Esto es importante ya que cuando hay errores en las modificaciones se pueden generar enfermedades que perduren en una familia por mucho tiempo.

La regulación epigenética se puede dar por cambios en la conformación de la cromatina según la interacción de esta con las histonas. Este es un nivel clave de regulación ya que el estado en el que se encuentre la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser expresado o no. Si la cromatina se encuentra en un alto grado de condensación los elementos de transcripción encuentra denegado el acceso a dicha región del ADN y por lo tanto el gen no se transcribe; es decir el gen es silenciado. En contraste si la cromatina no se encuentra condensada los activadores de transcripción se pueden unir a las regiones promotoras para que ocurra la transcripción del gen. Esta es una de las formas en cómo se da la regulación del genoma. Se ha determinado que hay tres procesos epigenéticos de regulación: metilación del ADN, modificación de las histonas y por último el efecto de los ARN pequeños no codificantes.

La estructura molecular interna de los cromosomas se ha dividido en 3 capas:

1. Genes codificadores de proteínas: que son los que conocemos como los únicos depósitos de la herencia.

2. Genes no codificadores: cumplen una función destacada, pues a la par que las histonas, las señales químicas unidas al ADN forman la cromatina. Estos genes resultan importantes para la herencia y el desarrollo de las enfermedades y dan lugar a ARN activos; mismos que alteran el comportamiento de los genes codificadores.

3. Capa epigenética de la información: resulta crucial para el desarrollo, el crecimiento, el envejecimiento y el cáncer. No altera la secuencia de ADN aunque influye en su expresión. Los mecanismos epigenéticos pueden integrar señales genómicas y ambientales para controlar el desarrollo de un fenotipo particular, por lo que están íntimamente ligados con la plasticidad fenotípica y la salud.²

Son las "epimutaciones" las que, según algunas teorías, darían origen a enfermedades como la esquizofrenia, mientras que las variaciones epigenéticas explican, por ejemplo, las discordancias entre gemelos idénticos, quienes muestran idénticas secuencias de ADN.

Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes; si es alta la concentración de sustancia "X", la actividad será alta. El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN o a las histonas, un código de las histonas es el que gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteícas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos.

MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE REGULACIÓN GÉNICA:

 

METILACIÓN DEL ADN

Artículo principal: Metilación

Se ha descubierto que en organismos superiores a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado de metilación es por medio de acción de efectos ambientales. En los mamíferos se ha visto que la metionina, la colina, el ácido fólico y las piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adición de grupos metilos. Por lo general la metilación se da en mayor grado en las islas CpG (regiones con alta concentración de citosina y guanina) las cuales hacen parte de la región promotora de los genes. Para que la metilación sea de forma adecuada necesita de la ADN metiltransferasa la cual se encarga de establecer y mantener los patrones de metilación y necesita de las proteínas de unión metil-CpG las cuales están involucradas en hacer las marcas de metilación. Un ejemplo de la importancia del silenciamiento de un gen o grupo de genes es la inactivación del cromosoma X y la impronta de genes. La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresión monoalélica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrón de metilación correspondiente al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades como el caso del síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se da cuando las dos copias del gen IGF2 están activas, es decir el proceso de impronta génica no se dio de forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un alto número de tumores de gran tamaño. Se ha determinado que un alto índice de metilación de genes reguladores del ciclo celular y reparadores de ADN lleva una mayor frecuencia de la formación de tumores cancerígenos. De igual forma si hay una bajo nivel de metilación (hipometilación) también se presentan enfermedades. Estudios recientes han demostrado que la metilación es un mecanismo de defensa contra virus y parásitos para evitar que éstos logren dañar el ADN.

MODIFICACIÓN DE HISTONAS

La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación

ARN NO CODIFICANTE

Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de transferencia los cuales no codifican para una proteína en específico pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así que se dé la traducción a proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del desarrollo fetal entre otros.

Comentario por Graciela Glas el enero 11, 2010 a las 12:37am

No soy genetista, pero creo que el Proyecto Genoma Humano, creo demasiadas expectativas, las cuales no fueron satisfechas, tambien derribo dogmas, como un gen= una proteina, y finalmente permitio re-valorizar el ambiente, tanto intrautero como extrautero. Todo esto tengo entendido que se llama epigenetica, lo que tambien significa que , aun teniendo un genotipo determinado,el fenotipo puede no ser el esperado ya que existen genes o unidades de genes activadoras, asi como inhibidoras de procesos, siendo todo mucho mas complejo de lo que se suponia. En mi especialidad, psiquiatria y legal, se esperaba con grandes ilusiones descubrir los genes responsables de las llamadas "enfermrdades mentales", leyendo a E. kandel y Damasio, ahora se ve que esto no puede suceder, que existe un feedback entre el organismo y el ambiente, que es posible se formen nuevos circuitos neuronales, y esto no es novedad, pero creo que se revalorizo el Factor de Crecimiento Neuronal(descubierto mucho antes por Rita Levy -Montaccini). Repito que no es mi especialidad, para no herir suceptibilidades, pero tambien se habla de las neuronas espejo , la teoria de la mentalizacion, y otras cosas mas. Personalmente estoy muy interesada en la genetica y por ello me he suscripto al grupo.