El desarrollo muscular es regulado por la MIOSTATINA, si ésta fuera bloqueada los músculos esqueléticos crecerían hasta 2.5 veces lo normal en vertebrados.
Es una proteína que consta en su estructura molecular de 375 aminoácidos, está presente en los vertebrados y se produce esencialmente en el músculo esquelético, se le conoce también como factor de diferenciación de crecimiento 8, es un miembro de la familia TGF beta (Transforming Growth Factor) de las proteínas de transducción señaladas que regulan el crecimiento, la proliferación y diferenciación celular.
La miostatina, para hacerse biológicamente activa, los 266 primeros aminoácidos, llamados el propéptido, son separados, y dos cadenas de la parte restante con 109 aminoácidos que cada una se combina para formar un doble anillo. El propéptido separado otra vez se une al doble anillo, todavía inactivado. El propéptido es removido cuando el complejo se une a su molécula receptora por fuera de la membrana de la célula muscular. Esta ahora activa miostatina inicia una serie de reacciones químicas dentro de la célula, una cascada de señales, esta finalmente interrumpe, en un todavía no completamente conocido proceso, la regulación genética que conduciría por otra parte a la síntesis de nuevas proteínas musculares.
Según lo mencionado arriba, la proteína de la miostatina ocurre en una forma (inactiva) sin procesar y procesada (activa). Por lo tanto, la bioactividad de la miostatina se puede regular en cualquier momento de su síntesis y secreción.
MyoD, IGF-I y los productos del gene del myogenin (promotores del crecimiento en células del músculo) se asocian a la diferenciación de la célula del músculo y a la activación de la expresión músculo-específica del gene. La expresión Músculo-reguladora del mRNA factor-4 (MRF-4) aumenta después de nacimiento y es el factor dominante en músculo del adulto. Este factor del crecimiento se piensa para desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las células del músculo. Además del myostatin, hay otros productos inhibitorios del gene, tales como identificación (inhibidor del atascamiento de la DNA).
La miostatina actúa como un regulador negativo del crecimiento de la masa muscular, es decir es un agente altamente catabólico o antianabólico y en contraste con estos efectos del gen, además, promueve la lipogénesis y la acumulación de grasa.
De esto se infiere que para lograr un desarrollo muscular mas fácilmente, se debería anular la acción de la miostatina en el cuerpo, obteniendo mayores beneficios tanto de la alimentación como del entrenamiento. Se han desarrollado dos métodos para intentar lograrlo.
El primero es la eliminación del gen de la miostatina, es decir, si ya no se produce en el cuerpo no afectará catabólicamente al organismo, y el segundo es inhibir la miostatina existente en el organismo con otra sustancia de manera que cuando llegue a los receptores de miostatina no pueda transmitir su señal.
A fin de ver el efecto local de la miostatina, muy pequeñas cuentas de cristal fueron cubiertas de miostatina y luego inyectadas en las estructuras del miotoma que proliferan en los embriones tempranos de pollo. Las cuentas mismas no interfieren con el crecimiento del embrión, pero la miostatina adicional inactiva los genes de varios, pero no de todos, factores de proteína necesarios para el desarrollo de músculo adicional. Las cuentas con miostatina paran así el crecimiento de músculo donde ellas están localizadas, y este es un efecto a largo plazo. Las cuentas también pueden ser sacadas, y entonces los factores de crecimiento aparecen otra vez y el crecimiento muscular se reinicia.
Eliminación del gen de la miostatina:
Se han documentado casos tanto en animales como en humanos en los cuales el gen que produce la miostatina y otros compuestos no está presente, en todos ellos destaca el pronunciado desarrollo muscular junto a la escasa acumulación de grasa corporal.
La raza bovina Azul Belga Fuerte (Belgian Blue Beef) es un ejemplo de la presencia con defectos del gen productor de la miostatina, esto es conocido como el efecto doble-musculatura una mutación poco común, pero controlable y bastante estable.
En humanos es bien conocido desde hace varios años el caso de Richard Sandrak un niño hipermusculado quien padece la ausencia del gen de la miostatina; sumando a eso un entrenamiento y dieta estricta, se ha convertido en toda una celebridad bajo la dirección de sus padres. Richard fue presentado recientemente en un documental llamado “Los Extraordinarios” transmitido por Discovery Channe donde vende sus productos y promociona una campaña para evitar la obesidad en los niños.
Markus Schülke del Hospital Charité de la Universidad Humboldt en Berlín describió al primer niño humano conocido, ahora un chico de 8 años de edad, cuyos genes de la miostatina en ambos de sus cromosomas 2 estaban inactivados por una mutación. La adenina en el 5o nucleótido del primer intron de su gen de la miostatina esta sustituida por una guanina. Así, esta mutación ha cambiado una parte no codificada del gen, una región altamente conservada durante la evolución que afecta el empalme de sus tres exones. Esto causó un empalme alterno del 70 % de los pre-ARNm’s de la miostatina del muchacho, conduciendo a la adición de 109 nucleótidos codificados después del primer exon con la consecuencia de que aparezca un codón de parada prematuro, que interrumpe la biosíntesis de esta pequeña proteína. Estos hechos moleculares explican las concentraciones muy bajas de miostatina en los músculos y su completa ausencia en el serum sanguíneo del chico.
A causa de la actividad reducida de la miostatina, los músculos esqueléticos del chico son el doble de grandes de un niño normal, y él es físicamente muy fuerte. Su madre, una atleta profesional, es heterocigótica, o sea ella tiene la misma mutación sólo que en uno de sus cromosomas 2. Varios parientes varones de la madre eran o son también excepcionalmente fuertes. Sin embargo, el padre del muchacho no pudo ser investigado.
En Bélgica, el ganado «azul blanco» que tiene una masa muscular aumentada aproximadamente del 20 %, ha sido criado durante aproximadamente 200 años. Sin embargo ellos no toleran la tensión física muy bien. Ellos tienen otra mutación, una deleción (falta) de 11 nucleótidos en su gen de la miostatina. Así que la inhibición de la miostatina en chicos con Duchenne (distrofia muscular) podría conducir a problemas de salud todavía desconocidos. Posiblemente, un tratamiento no debería ser comenzado demasiado temprano. Pero el chico alemán no muestra ningún efecto secundario médico a la edad de ocho años.
En otros experimentos con ratones que tienen su gen de la miostatina inactivado, se encontró que la masa muscular aumentó considerablemente, pero que la fuerza del músculo no aumentó de acuerdo con el tamaño más grande de las fibras musculares, es decir su fuerza específica disminuyó. Y las células musculares de los ratones machos contenían inclusiones citoplásmicas, conjuntos tubulares de una estructura desconocida, que parecen ser la causa de que la fuerza del músculo específica disminuyera.
Inhibidores de la miostatina:
En 2004 se halló un bloqueador de la miostatina, el ACVR2B; esta sustancia se une al punto donde la miostatina se une a la célula, y probablemente actúa bloqueando a la miostatina de tal forma que no pueda ejercer su influencia inhibidora en el músculo.
Aunque el ACVR2B parece muy prometedor la ventaja de su
potencia también requiere una precaución adicional, aun no se sabe si afecta
algún otro compuesto celular o si esos efectos de bloqueo pueden ser
completamente beneficiosos.
Otra opción desarrollada por Wieth Technologies son los anticuerpos contra la
miostatina. El anticuerpo JA16 contra la miostatina de ratón fue usado para las
investigaciones preparatorias con ratones mdx. Para la prueba humana, el
anticuerpo humano específico para miostatina MYO-029 fue preparado y primero
probado en ratones SCID con un sistema inmunológico alterado que no interfiere
con el anticuerpo humano.
En estos ratones, la masa de músculo esquelética aumentó hasta un 30% después
de una aplicación de sólo 1 mg por Kg de peso a la semana del anticuerpo humano
durante 3 meses. La fuerza muscular aumentó también significativamente, y no
hubo evidencia de toxicidad. Veinte semanas después del final del tratamiento,
la masa muscular de los ratones regresó a la normalidad. Este resultado es
importante porque si en una aplicación humana posterior algunos problemas
ocurrieran, el tratamiento podría ser detenido y los pacientes volverían a la
situación original. Estudios preclínicos también fueron realizados con el
anticuerpo humano en otros animales, ratas, conejos y monos, con dosis muy
altas de hasta 100 mg./Kg. No hubo otra vez ninguna evidencia de toxicidad u
otros efectos secundarios.
Pero debe ser entendido que esta clase de tratamiento no puede ser una cura
completa de la distrofia muscular Duchenne porque la causa genética de la
enfermedad no sería eliminada. Pero, comparado con otros métodos, este tendría
la ventaja que no generaría problemas inmunes o de toxicidad, ni ningunos
riesgos genéticos por virus. Las compañías farmacéuticas como Wyeth están
interesadas ya en esta técnica porque el aumento de la masa muscular también
sería importante para personas viejas y personas con otras enfermedades que degradan
el músculo.
Los siguientes pasos planeados es encontrar una pequeña molécula inhibidora en
vez del anticuerpo que es una proteína que tiene que ser inyectada. Un pequeño
compuesto molecular podría ser posiblemente administrado oralmente como una píldora.
El trabajo está ya en progreso para encontrar formas solubles que se unan a la
estructura del receptor y del propéptido que sería capaz de remover la
miostatina antes de que esta se una al receptor en la membrana de célula
muscular. Esto dejaría el receptor libre para unirse con otras sustancias que
también son necesarias para afectar otras vías de señalización en la célula.
Transferencia del gen del propéptido de la miostatina:
El equipo de investigación de Luis García en el Instituto Généthon en Evry
cerca de París investiga la posibilidad de transferir el gen del propéptido de
la miostatina en los músculos de modo que ellos puedan producir continuamente
al agente que realiza la inhibición de su propio crecimiento.
La estructura de ADN con la información genética para los 262 aminoácidos del
propéptido y los 4 aminoácidos del sitio de anclaje fue empacada en un virus
adeno-asociado tipo 1, AAV1, junto con secuencias de control. Mil millones de
estos vectores de transferencia génica fueron entonces inyectados en músculos
de la pata de ratones normales. Después de 2 semanas, los músculos inyectados
habían aumentado en un 25 %, y este aumento de su masa permaneció estable
durante aproximadamente un mes.
Una construcción similar del vector fue usada para inyecciones en las arterias
de las patas de ratones normales y mdx distróficos mientras el flujo de salida
venoso fue bloqueado por un pico máximo de presión arterial. Seis semanas
después de esta inyección parcialmente sistémica bajo presión, todos los
músculos de la pata de los ratones normales habían aumentado en aproximadamente
un 35 %.
Como los ratones mdx comienzan a perder sus músculos cuando ellos tienen
aproximadamente 5 meses de edad, las inyecciones intra-arteriales fueron
comenzadas en este tiempo. Dos meses más tarde, sus músculos no habían
aumentado significativamente, posiblemente porque el número de sus células
satélite, las cuales son responsables de la regeneración, fue disminuido por el
proceso de distrófico. Pero el tejido muscular parecía completamente normal sin
necrosis y con muy poca fibrosis.
Cuando la estructura genética del propéptido tiene una mutación que causa el
reemplazo del aminoácido ácido aspartico en la posición 99 por alanina, el
propéptido mutado es mucho más estable que el natural. Experimentos con esta
estructura mutadas están siendo preparados así como pruebas con perros
distróficos.
Usos y aplicaciones reales:
Esta investigación se encuentra aun en sus primeras fases por lo que la posible
disponibilidad de productos basados en estos inhibidores de la miostatina es
aun muy lejana; quizá por ese motivo, se han realizado algunos otros estudios
que parecieran no ser tan confiables, en los que se promueven sustancias
naturales como inhibidores de la miostatina, podría ser el caso del alga
Cystoceira Canariensis que se comercializa en forma de extracto concentrado en
suplementos alimenticios generadores de masa muscular.
Los receptores de activina tipo IIB están involucrados en la señalización de la
miostatina, era específica y saturable, y los ratones transgénicos con una
elevada expresión en músculo de una forma dominante-negativa del receptor de
activina tipo IIB mostraban un claro aumento de la masa muscular.
La expresión de la miostatina humana en adulto aumenta notablemente en
individuos que habían desarrollado el síndrome del SIDA y que presentaban una
clara pérdida de masa muscular. Tambien se observo un aumento de la miostatina
en experimentos de atrofia muscular debida a la falta de uso de las
extremidades o por permanencia en condiciones de ingravidez.
Observaron en ratas que mientras que en condiciones normales sólo se detectaba
la presencia de miostatina en el citoplasma de fibras tipo IIb y no en las tipo
I, en el músculo lesionado por inyección de notexina la miostatina aparecía en
ambos tipos de fibra, indicando que durante la lesión muscular existe una
regulación alterada fibroespecífica de la expresión de la miostatina.
En el mismo experimento también observaron un aumento de esta proteína tanto en
las fibras necrosadas durante la fase de lesión como en las fibras en
regeneración, seguido de un marcado descenso coincidente con la formación de
nuevas fibras. Este aumento de la expresión de la miostatina en fibras
necrosadas, que además aparece en fibras tipo I sólo en caso de lesión, les
hizo sugerir un papel quimioatractor de fagocitos y células inflamatorias. La
posterior disminución durante la regeneración les hizo atribuir a la miostatina
un papel inhibidor de la proliferación de células satélite, fomentándose la
regeneración muscular vía el descenso de la miostatina.
En primera instancia las investigaciones médicas desarrolladas en esta área
están enfocadas a la obtención de una cura para enfermedades como las
Distrofias Musculares de Duchenne y de Becker, la distrofia muscular como
efecto secundario de otras enfermedades como el SIDA y el cáncer o la generada
por largos períodos de inactividad por accidentes o postraciones por coma,
etc., siendo útil además para evitar la pérdida de masa muscular que aparece
con la edad y está asociada con fracturas de cadera y osteoporosis.
Además de su uso en el campo de la medicina estas sustancias podrían ser usadas
por los deportistas -en especial aquellos que practican musculación o
fisicoulturismo- dentro de una nueva línea de dopaje que genere músculos con un
mínimo de esfuerzo, una situación bastante delicada pues existe la posibilidad
de que a pesar de que aun no hay sustancias de este tipo para uso humano,
algunas personas parece están experimentando con ellas.
La distrofina no sólo esta presente en las fibras músculares sino también en
otros órganos como el cerebro y la retina de los ojos. La distrofina en el
músculo con un peso molecular de 420 kd, kilodaltons (420,000 veces más pesado
que un átomo de hidrógeno) es la más grande de cinco isoformas (proteinas de
tamaño diferente). En el cerebro, esta distrofina normal, asi como también las
cuatro más pequeñas, son encontradas predominantemente en las sinapsis, donde
las células nerviosas se conectan unas con otras, y en las paredes de los vasos
sanguíneos en el cerebro, en la asi llamada barrera sanguinea cerebral. Esto
significa que estas distrofinas son importantes para la comunicación entre los
nervios y también para la correcta actividad de la barrera sanguinea cerebral
que deja pasar solamente aquellas sustancias que son necesarias para la función
normal del cerebro.
El gen de la distrofina tiene siete promotores, las secuencias de bases en las
que la biosíntesis de proteina es iniciada. Los primeros tres promotores al
principio del gen controlan la síntesis de la proteina normal, los otros cuatro
están más dentro del gen. El promotor más cerca al final del gen produce una
distrofina mas corta. Esto significa, que las mutaciones que han ocurrido antes
de ese promotor en particular no afectan la producción y la estructura de la
proteina iniciadas por ese promotor. Por ejemplo, los chicos con Duchenne con
mutaciones en la primera mitad de su gen todavía pueden producir sus isoformas
acortadas de distrofina para el cerebro, en contraste con aquellos con
mutaciones en las últimas regiones del gen, cuyas distrofinas cerebrales
estarán entonces también ausente. Este explica por qué algunos niños con
Duchenne tienen significantes dificultades de aprendizaje y comportamiento, y
otros niños solamente algunos o ningunos en absoluto. Ya que isoformas
diferentes de distrofina también han sido encontradas en la retina del ojo, la
ubicación de la mutación al parecer es responsable de las dificultades de
visión del color de algunos niños con Duchenne.
El IGF-1, BBIC, leupeptina, folistatina y otros inhibidores de la miostatina,
serían los fármacos «normales» de vigencia actual. Aunque no sea
todavía conocido como estos funcionan a nivel molecular, ellos son tan prometedores
que están siendo clínicamente probados de todos modos. Y estos tendrían
probablemente muchos menos efectos secundarios que los corticoesteroides como
la prednisona y deflazacort que son todavía los únicos fármacos aprobados que
tienen un efecto probado de retardación y cuyo mecanismo preciso de acción
tampoco es conocido.
Como ha sido sugerido en la reunión, algunos fármacos bajo consideración
podrían ser tomados simultáneamente, por ejemplo el IGF-1 para estimular la
regeneración e inhibidores de la calpaina para parar la degradación. Estos
podrían ser usados aún más tarde en combinación con una técnica genética como
la omisión de exon.
Tratamiento con IGF-1, una estrategia para generar musculo:
Lorenzo Puri del Dulbecco Telethon Institute en Italia habló en la primera
parte de la presentación de sus estrategias para aumentar la regeneración
muscular. Esto puede ser hecho activando o inhibiendo genes que influyen en las
células satélite. Estas células satélite son necesarias para reparar las células
musculares después de una lesión, o durante la degeneración muscular causada
por la ausencia de distrofina en pacientes con distrofia muscular Duchenne.
El IGF-1 es uno de muchos factores que activan los genes miogénicos que
producen nuevos componentes musculares y organizan su correcta interacción para
crear nuevas estructuras en la célula muscular después de un daño o
degradación. El conocimiento cada vez más detallado de las vías de
señalización, en las cuales el IGF-1 participa, permitirá encontrar intervenciones
terapéuticas con otros factores que podrían dirigir posiblemente la influencia
del IGF-1 en músculos distróficos y así aumentar su actividad.
Inhibidores de proteasa, leupeptina y BBIC, retardan la degeneración:
El papel de las proteasas. Alfred Stracher de la Universidad Estatal de Nueva
York inicio esta sesión explicando que la degradación muscular en la distrofia
Duchenne es principalmente causada por la enzima calpaina, una enzima que
destruye proteínas, una proteasa, la cual es activada por el calcio. Las
células musculares contienen una forma inactiva de esta enzima en sus
estructuras contráctiles. Cuando, como en la distrofia Duchenne, las membranas
de la célula muscular son dañadas por la ausencia de distrofina, iones de
calcio del exterior de la célula llegan hasta la calpaina y la activan
conduciendo así a la destrucción extendida de la mayor parte de las proteínas
en la célula. Usando inhibidores de la calpaina como un tripeptido modificado,
la leupeptina, que consiste de tres aminoácidos – leucina-leucina-arginina-, la
degradación muscular en ratones mdx puede ser casi completamente parada. La
leupeptina puede ser dada por vía de la boca y puede ser por lo tanto
idealmente dada como una terapia de la distrofia Duchenne.
En un estudio clínico preliminar en Italia, siete chicos con Duchenne, de 8 a
12 años de edad, fueron tratados durante un año con dosis muy bajas de
leupeptina. Sus niveles activos de creatina kinasa (CK) disminuyeron
considerablemente de aproximadamente 10 000 U/L a entre 600 y 2 000 U/L.
Prueba clínica del inhibidor de la calpaina C101. La CepTor Corporation en
Baltimore desarrolla un inhibidor de la calpaina basado en los resultados
experimentales positivos con la leupeptina. Theresa Michele, la vicepresidente
de la investigación para la compañía, reporto sus esfuerzos para dirigir la
leupeptina hacia los músculos, principalmente combinando leupeptina modificada
con carnitina para la cual las células musculares tienen una proteína receptora
en sus membranas.
Pruebas de este nuevo compuesto, llamado C101 o Myodur, en ratones y perros son
iniciadas para asegurar que una aplicación a largo plazo en niños será posible.
Un formato de nuevo fármaco de aplicación investigacional (IND) será llenada
con la agencia licenciada de la FDA a finales del 2005, de modo que un estudio
clínico fase-I/II para probar la seguridad y farmacocinética, el destino final
del fármaco en el cuerpo, comience en los Estados Unidos en el 2006. Debido a
su denominación de fármaco huérfano como compuesto terapéutico para DM
Duchenne, niños con DM Duchenne de 6 a 13 años de edad participarán en este
primer estudio clínico.
Inhibidor de la calpaina BBIC. Lee Sweeney de la Universidad de Pensylvania en
Filadelfia habló de otra proteína capaz de bloquear la actividad de proteasas
llamada inhibidor concentrado Bowman-Birk (BBIC) que es una proteína natural
formada de 71 aminoácidos y aislada de las semillas de la soya (soja). El BBIC
no es activo contra la calpaina la cual es una proteasa de la cisteina, pero si
contra las proteasas de la serina como las enzimas digestivas normales tripsina
y quimotripsina. Esta proteína puede ser aplicada oralmente. Es demasiado
grande para entrar en las células musculares así que esta actúa fuera de las
células bloqueando una vía de señalización. Las semillas de la soya (soja)
contienen a otros inhibidores de proteasas también, pero el BBIC debe ser
purificado de ellas, comer las semillas directamente no tiene ningún efecto.
El BBIC bloquea el proceso distrófico en ratones mdx inhibiendo la degradación
muscular. La masa muscular es aumentada y la fuerza muscular es también
aumentada, así las células musculares más grandes también aumentaron la fuerza.
Los niveles activos de CK se redujeron bastante y la fibrosis también. Y de
otras aplicaciones en pacientes de cáncer se sabe que el BBIC es un fármaco muy
seguro. De este modo, las pruebas humanas con niños con Duchenne están ya
siendo preparadas por el NIH.
El BBIC hace más lento el proceso de degradación. Una futura terapia de DM
Duchenne podría usar ambos acercamientos: BBIC o leupeptina para bloquear la
degradación muscular, y el IGF-1 para estimular el proceso de regeneración.
Estudio clínico del BBIC. Kenneth Fischbeck de los Institutos Nacionales de la
Salud (NIH) en Bethesda cerca de Washington reporto el primer estudio clínico
planeado con el inhibidor de proteasa natural BBIC. Este compuesto ha sido
probado como fármaco potencial para el cáncer y antiinflamatorio en seis
estudios clínicos de fase-I en aproximadamente 150 adultos sin ningún efecto
secundario tóxico. Pero no ha sido todavía probado en niños.
La primera prueba clínica fase-I con niños con Duchenne está siendo preparada
ahora. Esta comenzará en el otoño del 2005. Quince niños, de 4 a 8 años de
edad, participarán. Diferentes dosis de BBIC serán usadas mayores a 2 000
unidades por día durante un mes. Un gramo de BBIC purificado contiene 500 a 600
unidades. Este es un polvo que los niños pueden beber disuelto en jugo de
fruta. El objetivo de la prueba es descubrir cualquier efecto secundario y
determinar la dosis máxima tolerada.
Una prueba de fase-II seguirá en el 2006, esta será aleatoria, con método doble
ciego, prueba controlada con placebo con 24 niños de entre 4 a 6 años de edad
con Duchenne durante 6 meses. Se espera que los beneficios del tratamiento sean
similares a un tratamiento con prednisona, esto es, el mantenimiento de la masa
y fuerza muscular reduciendo la degradación muscular. Si los resultados de la
Fase-I e II de pruebas son positivos, un estudio de fase-III con muchos
pacientes y centros clínicos participantes seguirá, a menos que el denominación
de fármaco huérfano como terapéutico para DM Duchenne permita la aprobación
inmediata de un tratamiento con BBIC.
No es conocido aún de que modo el BBIC influye en el crecimiento muscular a
nivel molecular. Pero los resultados experimentales con animales y gente adulta
sugieren que será seguro y posiblemente eficaz en niños Duchenne. Por lo tanto,
el inicio inmediato de pruebas clínicas es justificado.
Innervación de las fibras musculares. Jean-Marie Gillis de la Université de
Louvain en Bruselas inicio esta sesión describiendo la manera que la
motoneuronas, los nervios que transmiten las órdenes de movimiento que se
forman en el cerebro al músculo, que se conectan con las fibras musculares.
Cada fibra nerviosa individual se conecta con un grupo de fibras musculares,
una unidad motora. No todas las unidades motoras trabajan simultáneamente, sólo
tantas como son necesarias por la demanda de fuerza para llevar a cabo un
movimiento deseado. Durante el tiempo que la contracción muscular es necesaria,
las unidades motoras son activadas en un patrón rotativo. Las fibras musculares
individuales tienen diámetros diferentes, y entre más grande el diámetro, más
fuerza puede producir una fibra.
Cuando una fibra muscular se hipertrofia, es decir cuando es aumentada por
fármacos o actividad muscular, esta puede producir más fuerza. Así, cuando un
músculo hipertrofiado tiene que producir una cierta fuerza, este tendrá que
contraerse menos a menudo que un músculo normal. Un músculo degradado de un
chico con Duchenne tendría que trabajar entonces menos a menudo cuando su
tamaño ha sido aumentado después de un tratamiento con un fármaco. Esto
significaría que su degradación se reduciría y el efecto terapéutico del
tratamiento con el fármaco sería aumentado. Sin embargo, las fibras musculares
con Duchenne con un diámetro grande se degradan más rápido que las fibras que
son pequeñas. Un tratamiento que implique la hipertrofia muscular debería ser
entonces puesto a punto para producir tamaños de fibra óptimos.
La Folistatina
Es secretada por una variedad de células hipofisiarias, incluyendo los
gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis y secreción de FSH,
además de su respuesta a GnRH. En la especie humana la folistatina es una
proteína inhibidora de la miostatina que también se une tanto al dominio
carboxi-terminal, como al amino-terminal (FLRG -folistatin related gene-).
En la segunda parte de su presentación, Lorenzo Puri relató que era posible
aumentar considerablemente la actividad del gen de la follistatina con el
fármaco tricostatina (TSA) que es un inhibidor de la deacetilasa que actúa
expresamente en los cromosomas en el núcleo de las células musculares. Y la
folistatina por su parte bloquea la actividad de la miostatina.
Soluciones de TSA aplicadas bajo el diafragma de ratones mdx durante 3 meses
aumentaron su masa muscular y redujeron los niveles activos de creatina kinasa
(considerablemente, y tenían otros efectos benéficos.
Pero la TSA tiene efectos secundarios indeseables como la caída del cabello. El
fármaco antiepiléptico ácido valproico tiene un efecto similar a la TSA, y como
este es un fármaco aprobado para el tratamiento a largo plazo de niños, este no
necesitaría nuevos estudios de toxicidad. Sin embargo, antes de que las pruebas
clínicas sean comenzadas, la relación compleja de todos estos varios factores
implicados tiene que ser investigados.
