SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO, HOMOTOXICOLOGIA E INFERTILIDAD

Dr. James Vallejo Quintero M.D

PERSPECTIVA EVOLUTIVA

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la causa más frecuente de esterilidad anovulatoria hiperandrogénica. Si bien se describió hace más de medio siglo, la causa subyacente aún no se conoce con certeza. Sin embargo, la información acumulativa combinada con importantes progresos recientes, relacionados con las alteraciones neuroendocrinas y metabólicas y los reguladores autocrinos / paracrinos intra ováricos en el SOP, permitió una comprensión más cabal de la fisiopatología y las consecuencias en el largo plazo y posibilitó diversos enfoques para un manejo más eficaz de estas pacientes.

Entre 1925 y 1935, Stein y Leventhal documentaron una asociación entre la presencia de ovarios poliquísticos y un cuadro de amenorrea, oligomenorrea, hirsutismo y obesidad. Estas manifestaciones representaron en esa época los criterios estrictos para el diagnóstico de lo que se conoció con el nombre de síndrome de Stein – Leventhal.

En 1964 Stein comunicó una normalización de los ciclos ováricos y la fertilidad después de la resección ovárica bilateral en cuña, en un porcentaje significativo de pacientes en quienes el diagnóstico se había establecido según los criterios mencionados antes. ( 1 )

Estos resultados permitieron inferir la presencia de un defecto ovárico primario y el trastorno era en general designado con el nombre de enfermedad ovárica poliquística.

Estudios clínicos, morfológicos, bioquímicos y endocrinológicos ulteriores revelaron un espectro de alteraciones subyacentes. Estos hallazgos condujeron al término síndrome del ovario poliquístico, para describir la heterogeneidad de este trastorno.

Durante los veinte años siguientes, en pacientes con SOP se describieron alteraciones funcionales interrelacionadas en todos los niveles del eje hipotálamo – hipófisis –ovarios; también se determinó la hiperfunción del eje hormona luteinizante – células tecales, con producción excesiva de andrógenos, y la hipofunción del eje hormona folículo estimulante – células granulosas, causante de una producción acíclica de estrógenos y de ciclos anovulatorios crónicos resultantes ( 2-5 ). Junto con la formación
extraglandular de estrógenos y sus efectos sobre la función del eje hipotálamo – hipófisis – ovarios, se demostró la presencia de un círculo vicioso en los mecanismos fisiopatológicos del SOP ( 6,7 ).

Más importante aun, en las mujeres con SOP se descubrió una forma singular de resistencia a la insulina, asociada con hiperinsulinemia, (8-10) que podría contribuir a interrelacionar las alteraciones observadas en el eje hipotálamo – hipófisis-ovarios y fuera de él. Esta interrelación abarcaría la capacidad de la insulina de actuar en forma sinérgica con el efecto trófico de la LH sobre las células tecales, para aumentar la producción de andrógenos, y de inhibir la producción hepática de proteína fijadora del factor de crecimiento símil-insulina (IGF) 1 (IGFBP-1) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Estas son proteínas fijadoras de alta afinidad que, respectivamente, regulan la biodisponibilidad de IGF y esteroides sexuales para las células efectoras. (11,12)

La demostración de alteraciones de la lipólisis, secundarias a una disminución de la densidad de receptores beta2-adrenérgicos en los adipocitos abdominales de mujeres no obesas con SOP (un hallazgo que favorece el desarrollo de obesidad), es una de las claves para comprender la patogenia de la resistencia a la insulina en este síndrome. (13) En la actualidad se incluyó la insulina y la hormona del crecimiento (GH) como presuntas cogonadotrofinas, que actuarían en forma sinérgica con la LH para estimular un aumento de la producción ovárica de andrógenos; el efecto relativo de cada una de estas hormonas depende de la cantidad de adipocitos. (14-16) Avances paralelos en la comprensión de las señales neuroendocrinas – metabólicas, que gobiernan los mecanismos de maduración durante la adrenarca y la pubertad, incluida la resistencia insulínica fisiológica, y la identificación de semejanzas endocrinometabólicas entre el hiperandrogenismo de la adolescencia y el SOP, en mujeres adultas, confirmaron la instalación peripuberal de este síndrome. (17-22) Además, las evidencias disponibles

hasta el presente avalan la hipótesis de que una adrenarca exagerada contribuye al hiperandrogenismo adrenal, la hipersecreción de LH y al hiperandrogenismo ovárico durante la pubertad. (23-25)

DEFINICIÓN

La definición clínica de síndrome de ovario poliquístico más ampliamente aceptada es la asociación de hiperandrogenismoconanovulación crónica en mujeres sin enfermedades subyacentes específicas de las glándulas adrenal o pituitaria. (26)

PREVALENCIA

Parece que el síndrome de ovario poliquístico es la causa de infertilidad oligo-ovulatoria en muchas mujeres. (27) es uno de los desórdenes endocrinológicos reproductivos más comunes en las mujeres. En un estudio reciente de caso 400 mujeres en edad reproductiva en Alabama, divididas aproximadamente de manera igual entre mujeres blancas y negras, se reportó que aproximadamente el 4% sufrió de SOP, sin tener en cuenta la raza.(28) Otros investigadores que estudiaron otras poblaciones han confirmado que el 4 al 6% de las mujeres en edad reproductiva en la población general
sufren de SOP. (29,30)

 

Muchos médicos podrían estar de acuerdo que el síndrome de ovario poliquístico (SOP ) puede ser diagnosticado clínicamente en la mujer que se presenta con hirsutismo, ciclos menstruales irregulares, obesidad y una clásica morfología ovárica; sin embargo controversias considerables permanecen respecto a los criterios diagnósticos para SOP en mujeres quienes se presentan con pocos de los síntomas clásicos. (31)

Después de un debate considerable en el año 1990 en una conferencia sobre SOP en el instituto nacional de salud, tres criterios mínimos fueron propuestos (26)

1. Irregularidad menstrual

2. Evidencia de hiperandrogenismo, ya sea, clínica (hirsutismo, acne, o patrón de calvicie masculino) o bioquímica ( niveles de andrógenos elevados en suero).

3. Exclusión de otras enfermedades

Así el diagnóstico de SOP no requiere una prueba bioquímica anormal o ultrasonido pélvico para evaluar la morfología ovárica; sin embargo, esto requiere la medición de TSH, prolactina y probablemente FSH, testosterona total, S-DHA, 17 OH progesterona para excluir mujeres con otras causas conocidas de hiperandrogenismo femenino. Tales como hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos e hiperprolactinemia. Debido a que la morfología clásica de ovario poliquístico es
descrita en 20-25% de mujeres con ovulación regular normal (32) la presencia de esta morfología sola es insuficiente para hacer el diagnóstico de SOP en mujeres quienes tienen ciclo menstrual ovulatorio regular o quienes no tienen hiperandrogenismo (31)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de SOP incluye otras causas de exceso androgénico.
Los componentes de la historia y examen físico son necesarios para diagnosticar la causa subyacente de la oligoovulación. La historia debería enfocarse en el inicio y duración de varios signos de exceso androgénico, la historia menstrual, y los medicamentes concomitantes, incluyendo el uso de andrógenos exógenos. Una historia familiar de diabetes y enfermedad cardiovascular (especialmente familiares de primer grado con inicio prematuro de enfermedad cardiovascular [hombres menores de 55 años y mujeres menores de 65 años]) es importante. Los factores del estilo de vida, tales como fumar, el consumo de alcohol, la dieta, y el ejercicio, son particularmente importantes en estas mujeres. (33)


FACTORES A CONSIDERAR EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE EL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

Tumor de secreción androgénica
Andrógenos exógenos
Síndrome de Cushing
Hiperplasia adrenal congénita no clásica
Acromegalia
Defectos genéticos en la acción de la insulina
Amenorrea hipotalámica primaria
Falla ovárica primaria
Enfermedad tiroidea
Desórdenes de prolactina

El examen físico debería incluir una evaluación de calvicie, de acné, clitoromegalia, y distribución del vello corporal, también como un examen pélvico para buscar aumento del ovario. La presencia y severidad del acné debería notarse. Los signos de resistencia a la insulina, tales como obesidad, la distribución grasa centrípeta, y la presencia de acantosis nigricans, se debe registrar. La acantosis nigricans es una condición dermatológica marcada por piel hiperpigmentada, verrugosa, aterciopelada y musgosa.

Esto se ha notado en la parte posterior del cuello, en las axilas, debajo de los senos, y aún en la vulva. La presencia de acantosis nigricans parece ser más un signo de resistencia a la insulina que una enfermedad distinta por si misma. Otras condiciones patológicas asociadas con acantosis nigricans se debe considerar, tales como insulinoma y enfermedad maligna, especialmente adeno carcinoma del estómago. (33)

Debido a que el síndrome de Cushing es extremadamente raro (1 en 1000000) y los test de screening no son 100% sensibles o específicas (34), el screening de rutina para síndrome de Cushing en todas las mujeres con anovulación crónica hiperandrogénica no está indicada. Aquellas quienes tienen signos coexistentes del síndrome de Cushing, incluyendo unas facies de luna, joroba de búfalo, estrías abdominales, distribución grasa centrípeta o hipertensión, debería ser evaluado.

Los tumores de secreción androgénica del ovario o la glándula adrenal son invariablemente acompañados por niveles de andrógenos en circulación elevados. Sin embargo, no existe nivel absoluto que sea patognomónico para un tumor, ni tampoco existe nivel androgénico mínimo que excluya un tumor. En el pasado, los niveles de testosterona mayores de 2ng/mL y de dehidroepiandrosterona sulfato mayores de 700ug/dL fueron catalogados como sospechosos de etiología de tumor de ovario y
adrenal, respectivamente. Pero estos niveles de corte tienen pobre sensibilidad y especificidad.(35)

La mejor medida de andrógenos circulantes para documentar excesos de andrógeno no explicados es incierto. La evaluación de testosterona o de testosterona biodisponible es útil para documentar el hiperandrogenismo ovárico. La evaluación de dehidroepiandrosterona puede ser útil en casos de rápida virilización (como un marcador de origen adrenal), pero su utilidad en la evaluación de hirsutismo común es cuestionable.(33)

Las glándulas adrenales y los ovarios contribuyen al pool de andrógenos circulantes en las mujeres. La glándula adrenal preferencialmente secreta andrógenos débiles, tales como DHEA o DHEAS (hasta el 90% de origen adrenal). Estas hormonas, además de la androstenediona, puede servir como prohormonas para la mayoría de andrógenos potentes, tales como la testosterona o la dihidrotestosterona. El ovario es la fuente preferencial de testosterona, y se estima que el 75% de la testosterona circulante se origina de el ovario ( principalmente a través de la conversión periférica de prohormonas por el hígado, la grasa, y la piel, pero también a través de la secreción directa). La androstenediona, principalmente de origen ovárico, es el único andrógeno circulante que está más alto en las mujeres premenopáusicas que en los hombres, aun su potencia androgénica es solo el 10% de testosterona. La dihidrotestosterona es el andrógeno más potente, aunque circula en cantidades negligentes y resulta principalmente de la 5 alfa reductasa intracelular.


Las elevaciones moderadas de prolactina son comunes en mujeres con SOP (36) Un nivel de prolactina puede identificar prolactinomas que secretan grandes cantidades de prolactina y que puede estimular la producción de andrógenos ováricos, pero esto es una causa extremadamente rara de anovulación hiperandrogénica crónica. Los niveles séricos en evaluación de la hormona estimulante de la tiroides también es útil en dar las manifestaciones de protección y la frecuencia de enfermedad tiroidea en mujeres. (33)

RESISTENCIA A LA INSULINA O SÍNDROME METABÓLICO

El término resistencia a la insulina no debería confundirse con el concepto de la resistencia insulínica o síndrome metabólico. Este concepto fue primero introducido por Reaven (37) como síndrome X en los años 80s para describir una agrupación de factores de riesgo cardiovascular incluyendo hipertensión, obesidad, y dislipidemia (aumento de triglicéridos y disminución de lipoproteínas de alta densidad) que están frecuentemente asociadas con resistencia insulínica. Este síndrome se ha referenciado debido a una variedad de nombres incluyendo síndrome X, síndrome de Reaven, cuarteto de la muerte, síndrome metabólico cardiovascular, síndrome de resistencia insulínica, síndrome dismetabólico y el síndrome metabólico.

En 1999, la WHO propuso una definición unificada para el síndrome y elige llamarlo síndrome metabólico (38,39). La definición del trabajo de síndrome metabólico propuesto por la WHO fundamentó que estas pacientes tuvieron alta intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 y / o resistencia insulínica, junto con dos o más de las siguientes características:

Presión arterial aumentada (>140/90 mmHg).

Triglicéridos plasmáticos aumentados (>150 mg/dL) y / o bajo HDL – colesterol (<35mg/dL en hombres; <39mg/dL en mujeres).

Obesidad central (hombres: radio de cintura a cadera de >0.9;mujeres radio de cintura a cadera >0.85) y/o IMC de >30kg/m2 .

Microalbuminuria (tasa de excreción de albúmina urinaria de >20ug/ min o proporción albúmina-creatinina de >30mg/g).

Aunque varios componentes de el síndrome metabólico se han descrito ( por ejemplo hiperuricemia, niveles elevados de inhibidor – 1 activador de plsminógeno), ellos no son considerados parte de los criterios diagnósticos propuestos. La aplicación de la definición propuesta a una población de individuos de Finlandia y Suiza (estudio de Botnia), aproximadamente el 10% de personas con tolerancia normal a la glucosa (NGT), el 40% de personas con intolerancia a la glucosa (IGT), y el 85% de las pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tendrían síndrome metabólico. Sin embargo, la prevalencia es muy dependiente de la edad y es generalmente mayor en hombres que en mujeres (40,41)

En EEUU, los datos de la tercera fuente de salud nacional y de examen nutricional (NHANES III) ha usado la definición de trabajo proveída por el tercer reporte del panel de expertos en el programa de educación nacional del colesterol en la detección, evaluación y tratamiento del alto colesterol sanguíneo en adultos (ATP III) para estimar la prevalencia del síndrome en 8.814 hombres y mujeres con edad >20 años. (42,43). El ATP III definió el síndrome metabólico como presente cuando 3 de las siguientes anormalidades están presentes:

circunferencia de cintura de >102 cm en hombres y 88cm en mujeres.
nivel de triglicéridos séricos de >150mg/dL (1.69 mmol/L); nivel de colesterol y lipoproteína de alta densidad de <40mg/dL (1.04 mmol/L) en hombres y 50 mg/dL (1.29mmol/L) en mujeres.

presión sanguínea de >130/85 mmHg.

un nivel de glucosa sérica de >110mg/dL (6.1mmol/L) (43)

PRESENTACIÓN CLINICA Y PARACLINICOS

Disfunción menstrual: uno de los sellos característicos del SOP es el sangrado uterino irregular e impredecible. Comúnmente, los episodios de sangrado son infrecuentes, ocurren menos de 6 veces por año, aunque en algunos pacientes, el sangrado puede ser observado mensualmente. El grado del sangrado puede variar considerablemente.

Debido a que la producción de estrógenos en el SOP es constante y no opuesto por progesterona, una proliferación endometrial puede ser substancial y llevar a hiperplasia endometrial. Si el grosor del endometrio no puede ser sostenido por la secreción de estrógenos, el desprendimiento de la capa superficial puede ocurrir con leve sangrado o spotting. Alternativamente, una declinación súbita en los niveles circulantes de estrógenos puede ser asociado con una substancial cantidad de sangrado que, raramente, puede requerir una intervención clínica inmediata.(44)

La ocurrencia de oligomenorrea puede ser explicada por el SOP en aproximadamente 85 a 90% de las mujeres, mientras un 30 a 40% de pacientes amenorréicas han sido reportadas a tener este desorden ( 45).

Exceso de Andrógenos: la expresión clínica más distintiva del SOP es el excesivo crecimiento del vello, lo cual ocurre en aproximadamente 80% de los pacientes ( 46 ).

El rostro y la barbilla están comúnmente involucradas, otras áreas comúnmente afectadas incluyen en pecho y el periné. En casos severos, la espalda y las extremidades pueden mostrar excesivo vello.

Infertilidad: un número significante de pacientes tienen infertilidad como una presentación característica del SOP ( 46). La anovulación es considerada a ser el defecto primario responsable para la falla en alcanzar el embarazo en este desorden; sin embargo, otras consideraciones potenciales pueden existir. La evidencia sugiere que mujeres con SOP tienen una alta incidencia aborto espontáneo , mecanismo que  permanece incierto. ( 47).

Resistencia a la insulina: las mujeres adultas con SOP exhiben resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. ( 48,49,50). Esto es particularmente cierto en individuos obesos en quienes la Diabetes Mellitus no insulinodependiente parece ser más prevalente en comparación con pacientes con SOP no obesas (51,52). En el SOP, los disturbios del metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina no son obvios hasta tarde en la vida. 20 a 40% de pacientes obesas con SOP tienen intolerancia a la glucosa o Diabetes Mellitus tipo 2 por el fin de su cuarta década (52). El incremento en la secreción de insulina ha sido asociado a la aparición de acanthosis nigricans en pacientes obesas con SOP; sin embargo, la correlación de severidad entre estos dos factores no ha sido
consistentemente observado.

Obesidad: no todas las mujeres con SOP exhiben obesidad. Aproximadamente el 50% de las pacientes han sido encontradas a ser obesas ( 53). Estudios han sido realizados en los cuales el inicio de obesidad ha sido relacionado con la aparición de disfunción menstrual en SOP. La distribución de la adiposidad puede también ser una consideración. Los pacientes tienden a tener un aumento en la proporción cintura a cadera o un patrón androide de obesidad ( 54)

PARACLINICOS

Básicamente, el diagnóstico de laboratorio del SOP es de exclusión. Tradicionalmente, ha sido recomendado que pacientes en quienes se sospeche un SOP sufran una evaluación endocrina mínima consistente en mediciones en suero de testosterona total, SDHEA, y cuando este indicado, 17-hidroxiprogesterona. La razón primaria para obtener medidas de testosterona y SDHEA es para excluír la posibilidad de un tumor productor de andrógenos del ovario o glándula adrenal, respectivamente. La determinación de 17-hidroxiprogesterona es util para la detección de una hiperplasia suprarrenal congénita por la deficiencia de 21-hidroxilasa . Como parte de la evaluación de oligomenorrea debido a anovulación, la medición de prolactina y TSH debe ser tenida en cuenta en algunas instancias. En SOP, la elevación de prolactina en el suero ha sido reportada a ser tan alta como 35% y probablemente relacionada a la estimulación lactotrópica por exposición estrogénica crónica.

Los desordenes de secreción tiroidea han sido asociados con sangrado menstrual irregular. Usualmente, existen otras características clínicas acompañantes que sugieren el diagnóstico.

Existe una amplia práctica de mediciones en suero de LH y FSH, pero la determinación de los niveles circulantes de estas glicoproteínas no contribuyen significativamente al diagnóstico de SOP ( 44 ). Intensos estudios de secreción de gonadotropinas han documentado claramente la rápida frecuencia de pulsos de LH en el SOP comparado con mujeres normales ( 55,56 ); sin embargo, incrementos de secreción de LH hipofisiaria no siempre pueden ser determinados por mediciones de la concentración sérica debido a que aproximadamente un tercio de los pacientes tienen niveles circulantes de LH en el rango normal. Lo mismo es cierto en la proporción de LH a FSH, lo cual no proporciona utilidad adicional.

La observación que mujeres con SOP son insulinoresistentes y tienen hiperinsulinemia compensatoria aumenta el interrogante de si una evaluación del metabolismo de glucosa y secreción de insulina debería ser realizado. En muchos pacientes, la alteración de tolerancia a la glucosa puede ser demostrada. Así, las consecuencias de salud a largo plazo del SOP que son relacionadas a la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia deberían ser incluídas entre aquellas asociadas con producción anormal de esteroides.

Recientemente, ha sido mostrado que la proporción de glucosa en ayunas a niveles de insulina proporciona una alta sensibilidad y especificidad en la detección de pacientes con resistencia a la insulina (57). Debido a los riesgos de la salud a largo plazo, la secreción de insulina debe ser evaluada una vez el diagnóstico de SOP ha sido establecido.

FISIOPATOLOGÍA

El SOP se manifiesta clínicamente por una combinación de hiperandrogenismo con anovulación crónica y un aumento de la relación LH: FSH. El hiperandrogenismo se traduce en hirsutismo, acné y en casos raros, en una alopecia dependiente de los andrógenos asociados con un aumento de los niveles séricos de testosterona y androstenodiona. La anovulación crónica se asocia con oligomenorrea o amenorrea, y con la presencia de ovarios poliquísticos bilaterales en la ecografía. La obesidad es un hallazgo frecuente pero no es una condición sinequanon para el desarrollo de SOP, dado que un 50% de las mujeres con este síndrome no son obesas. La obesidad es una entidad nosológica en sí cuya asociación con resistencia a la insulina / hiperinsulinemia y alteraciones de la secreción de GH ha sido claramente establecida. Por lo tanto, la presencia de una disfunción neuroendocrino metabólica en ausencia del factor agregado obesidad, en mujeres con SOP, puede considerarse como el proceso fisiopatológico subyacente a un síndrome auténtico del que la obesidad sería un modificador.

Este axioma fundamental podría facilitar la evaluación de las pacientes y la interpretación de las manifestaciones clínicas, los resultados de laboratorio y las secuelas en el largo plazo de mujeres con SOP. (58)

SECRECIÓN INAPROPIADA DE GONADOTROFINAS

En 1970 se hizo un estudio en mujeres en las cuales se encontró una secreción de LH desproporcionadamente elevada, con un nivel reducido y relativamente constante de FSH. (2)

ACELERACIÓN DE LA ACTIVIDAD PULSÁTIL DE GnRH/LH

En las mujeres con SOP se documentó en forma fehaciente un aumento de la frecuencia del pulso de LH con independencia del índice de masa corporal (IMC) o del grado de adiposidad. (59,60). Si bien en mujeres no obesas con SOP puede apreciarse con claridad hipersecreción de LH, mayor relación LH:FSH y un aumento de la intensidad de la respuesta de LH a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), la presencia de obesidad atenúa estas alteraciones neuroendocrinas, (60,56). En un estudio de mujeres con SOP y un peso corporal normal se observó un aumento de la amplitud del pulso de LH , junto con una aceleración de la frecuencia del pulso de LH que determinó un nivel mediode LHen 24 horas tres veces mayor que el normal.(60). Por el contrario, en mujeres obesas con SOP la amplitud del pulso de LH y la respuesta de éste a la GnRH disminuyeron en relación directamente proporcional al grado de adiposidad; la duplicación del nivel medio de LH en 24 horas se debió exclusivamente al aumento de la frecuencia del pulso de LH (60). Así, el aumento de la frecuencia del pulso de LH es
una característica específica del SOP independiente de la obesidad. La presencia de obesidad en mujeres con SOP actúa como un modificador, que ejerce un efecto negativo sobre la amplitud del pulso de LH pero no sobre la frecuencia del pulso. El hecho de que ya sea posible identificar un aumento de la frecuencia y la amplitud del pulso de LH en niñas prepúberes con hiperandrogenismo ovárico (21,22) sustenta la hipótesis de que la aceleración del generador del pulso de GnRH representaría un defecto intrínseco del SOP y una evidencia más de su instalación prepuberal. (5).

DISCREPANCIAS ENTRE LA SECRECIÓN DE LH Y LA SECRECIÓN DE FSH

El nivel desproporcionadamente reducido y constante de FSH observado en mujeres con SOP podría representar la alteración crucial responsable de la interrupción folicular asociada con este síndrome. En comparación con la fase folicular temprana, en las mujeres con SOP el nivel de FSH se encuentra reducido en alrededor de un 30%. (2)

Dado que para iniciar la foliculogénesis es necesario un aumento del nivel de FSH del orden del 30% con respecto al nivel de la fase lútea, (61) la persistencia de un nivel inalterado de FSH en el SOP podría ser el factor determinante de la interrupción del desarrollo folicular.

Esta persistencia puede revertirse con facilidad mediante la administración de una dosis reducida de FSH exógeno. (62,63) Las evidencias disponibles sugieren que los niveles relativamente fijos de FSH también estarían relacionados con la alta frecuencia de los pulsos de GnRH. En este contexto, los genes de las subunidades de gonadotrofinas son regulados en forma diferencial por la GnRH. Este regula en más el receptor de GnRH, lo que determina un aumento de la señal GnRH. Los pulso GnRH de alta frecuencia inducen un aumento selectivo del ácido ribonucleico mensajero (mRNA) para LH –beta
sin afectar al mRNA para FSH-beta, de lo que resulta una mayor secreción de LH que de FSH. A la inversa, una disminución de la frecuencia de los pulsos de GnRH determina un aumento selectivo del mRNA para FSH-beta, lo que a su vez conduce a una mayor secreción de FSH que de LH. Además, la frecuencia elevada de los pulsos de GnRH induce un aumento de la proteína intrahipofisaria con alta afinidad para la fijación de activina, conocida como Folistatina, lo que disminuye la actividad liberadora
de FSH de la activina (64,65). Por lo tanto, la discrepancia entre la secreción de LH y FSH en el SOP es consecuencia de la aceleración de la frecuencia del pulso de GnRH.

NIVELES DE LH COMO INDICADORES

En los casos en los que se utilizan los niveles basales de LH como indicadores clínicos de SOP, un porcentaje significativo de pacientes no presentan una elevación del nivel de LH y ,en consecuencia, tampoco de la relación LH: FSH. Esta observación determinó que en 1990 se llevase a cabo una conferencia para establecer acuerdos acerca de los criterios diagnósticos de SOP, la que fue auspiciada por el National Institute of Child Health and Human Development. Se llegó a la conclusión de que el diagnóstico de SOP no requiere un aumento del nivel de LH y de la relación LH: FSH. (26) En varios estudios se observó que en las mujeres con SOP la obesidad ejerce un efecto negativo sobre los valores basales de LH. (66) Este tópico fue evaluado en fecha reciente a lo largo de un amplio espectro de valores de IMC mediante técnicas más sensibles que demostraron que la obesidad ejerce un efecto negativo sobre la amplitud del pulso de LH en el nivel hipofisiario, sin afectar la frecuencia del pulso de FSH. En consecuencia, en estos casos también disminuye la relación LH: FSH. (56) Si se

considera el grado de adiposidad, las pacientes con SOP y un IMC DE 30kg/m2 o menos presentan niveles medios de LH en 24 horas significativamente más elevados que los controles normales con un grado de adiposidad similar, mientras que entre las mujeres obesas con un IMC mayor de 30kg/m2 los niveles de LH no permitieron diferenciar pacientes con SOP en mujeres normales, en alrededor de un 50% de los casos.

Un hallazgo clínicamente importante es que la media de dos niveles de LH determinados en muestras recolectadas cada 30 minutos (pero no en una muestra aislada) se asoció con un poder discriminatorio similar al del valor medio de LH en 24 horas. la influencia negativa de la adiposidad sobre la amplitud (pero no sobre la frecuencia) del pulso de LH podría explicar la heterogeneidad de los valores de esta
hormona observado en mujeres con SOP dentro de un amplio espectro de IMC o grado de adiposidad. En consecuencia, se sugirió que la evaluación de los niveles de LH y la relación LH: FSH en dos muestras separadas por un período de 30 minutos tiene valor diagnóstico cuando se tienen en cuenta el IMC y el grado de adiposidad.

EJE LH – CÉLULAS TECALES

En el síndrome de ovario poliquístico la estimulación crónica de la LH induce una hipersecreción persistente de andrógenos por parte de las células tecales. La hiperactividad de estas células se manifiesta in-vivo por la hiperreactividad de la 17- hidroxiprogesterona a la administración de agonista de la GnRH (67) y a la estimulación con gonadotrofina coriónica humana . La evaluación de la capacidad esteroidógena de las células tecales en mujeres con SOP reveló que las respuestas de la 17 – hidroxiprogesterona y la androstenodiona a la administración de una dosis fisiológica de LH fueron 8 y 20 veces mayores, respectivamente, en las células tecales de mujeres con SOP en comparación con lo observado en mujeres con ovarios normales (68). Además, la respuesta de la 17 – hidroxiprogesterona a la estimulación de la HCG, después de la supresión de la LH endógena mediante un agonista de la GnRH durante 6 semanas, también fue significativamente mayor en pacientes con SOP que en mujeres normales Por lo tanto, los datos recolectados in vitro son compatibles con los resultados obtenidos in-vivo y avalan la hipótesis de la “desregulación de la enzima P450 c17 ovárica” en la vía esteroidógena de las células tecales en mujeres con SOP (67).

EJE FSH – CÉLULAS GRANULOSAS

Los quistes foliculares presentes en los ovarios de pacientes con SOP no alcanzan una maduración completa; esta ausencia de folículos maduros determina una baja producción de estradiol. En estos folículos de maduración detenida las células granulosas son escasas y están virtualmente desprovistas de actividad de la P450 aromatasa. Sin embargo, el examen de las células granulosas in vitro revela que no son apoptósicas, expresan niveles elevados de receptores FSH y son altamente reactivas a la
FSH in vitro e in vivo (63). En consecuencia, la integridad funcional de las células granulosas de los ovarios poliquísticos se encuentra completamente preservada, junto con el mecanismo de señalización FSH que estimula la aromatización de la androstenodiona y la formación resultante de estradiol. Por lo tanto, la escasa actividad aromatasa en mujeres con SOP implica la existencia de una FSH inadecuada o de un bloqueo de sus efectos in- vivo. Dado que el líquido folicular obtenido de pacientes con SOP contiene concentraciones saturadas de IGF- 1 y FSH, se sugirió la presencia de inhibidores de la FSH y el IGF – 1. Si bien este tópico se está investigando con intensidad, las evidencias disponibles sugieren una disminución de la biodisponibilidad de IGF debida al efecto inhibidor del aumento del nivel folicular de IGFBP que determina la interrupción del desarrollo folicular en el SOP .

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SOP

El SOP se asocia con resistencia periférica a la insulina e hiperinsulinemia, la gravedad de ambos trastornos aumenta en presencia de obesidad (60). estudios de la disposición de la glucosa mediada por insulina demostraron que las mujeres con SOP presentan una resistencia a la insulina periférica de magnitud similar a la observada en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependientes (10). La hiperinsulinemia resultante es un mecanismo destinado a contrarrestar la alteración del consumo de glucosa mediado por la insulina en mujeres con SOP. La obesidad, a menudo asociada con el SOP (50% de los casos), ejerce un efecto negativo adicional sobre la resistencia a la insulina, como lo indica una mayor disminución de la sensibilidad a la insulina hepática en comparación con la asociada con la obesidad exclusivamente en mujeres obesas con SOP. (60). Se documentó una correlación positiva entre el grado de hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo. La reducción de la secreción ovárica de andrógenos no modifica la resistencia a la insulina, pero la reducción de la hiperinsulinemia se asocia con una reducción significativa del nivel sérico de testosterona (69). La intolerancia a la glucosa
se puede observar en mujeres obesas con SOP, pero es un hallazgo raro en no obesas afectadas por el síndrome. La presencia de disfunción de las células beta, expresada por una disminución de la secreción de insulina de primera fase en respuesta a la estimulación con glucosa, es un hallazgo más frecuente en mujeres con SOP (60). Por lo tanto, estas pacientes presentan resistencia a la insulina y disfunción de las células beta.

El mecanismo celular responsable de la resistencia a la insulina en el SOP fue investigado en el adipocito, una clásica célula efectora de la insulina. Se observó que la cantidad de receptores para la insulina y la afinidad de los receptores eran normales.

Por el contrario, en los adipocitos de pacientes con SOP se observó una desviación pronunciada de la curva dosis – respuesta del consumo de glucosa mediado por la insulina hacia la derecha, la cual fue independiente de la presencia o ausencia de obesidad. (70). Esta alteración del consumo de glucosa se acompaña con una disminución de la cantidad de transportadores de glucosa en los adipocitos (71).

También se documentó una disminución de la autofosforilación de los receptores para insulina en esas células. Además, en los adipocitos de pacientes con SOP la sensibilidad a los efectos antilipolíticos de la insulina es 3 veces menor. Considerados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la resistencia a la insulina del SOP se asocia con defectos del transporte de glucosa y la antilipólisis , y que estas alteraciones tienen lugar en un estadío temprano de la vía de señal insulínica común para la estimulación del transporte de glucosa y la antilipólisis.

OBESIDAD

Alrededor del 50% de las mujeres con SOP son obesas; este porcentaje es significativamente mayor que la incidencia de obesidad en la población general ( 30%).

Cuando la ingestión de energía excede el gasto en forma crónica, la mayor parte del exceso se almacena en el tejido adiposo en la forma de triglicéridos. La insulina y los glucocorticoides promueven la lipogénesis, mientras que la lipólisis es regulada por la estimulación beta-adrenérgica y por reducciones de las propiedades lipógenas de la insulina y los glucocorticoides.

LIPOGÉNESIS. RECEPTOR HORMONAL NUCLEAR PPARy

El descubrimiento del PPARy , un miembro de la subfamilia de receptores hormonales nucleares activados por peroxisoma proliferador (PPAR), contribuyó significativamente a la comprensión de la biología de las células adiposas. PPARy se encuentra presente principalmente en el tejido adiposo y actuaría como factor de transcripción y regulador clave de la adipogénesis. La actividad adipógena de PPARy es significativamente aumentada por la presencia de insulina (72). Se observó que los compuestos pertenecientes a una nueva clase de agentes sensibilizantes a la insulina, denominados
Tiazoldinedionas, son un ligando específico para PPARy y estimulan la acción de la insulina. En ensayos clinicos recientes la trogliotazona, un miembro de la familia de las Tiazoldinedionas mejoró estados de resistencia a la insulina en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente y SOP (73).

LIPOLISIS: DESREGULACIÓN ADRENÉRGICA

El desequilibrio entre la captación y la degradación de triglicéridos en los adipocitos abdominales conduce a la acumulación de grasa y al desarrollo de obesidad en la parte superior del cuerpo. En el tejido adiposo humano, las catecolaminas estimulan la lipólisis a través de adrenorreceptores beta 1 y beta 2, e inhiben la lipólisis a través de adrenorreceptores alfa 2. En época reciente se identificó un tercer adrenorreceptor beta (adrenorreceptor beta 3), específico para los adipocitos humanos, sobre todo en el depósito adiposo epiploico (74). Las mujeres no obesas con SOP presentan una
alteración pronunciada de la lipólisis inducida por catecolaminas debido a una disminucion de la densidad de los adrenoreceptores beta 2 y a una menor actividad de la proteína cinasa complejo lipasa hormonosensible (13). Estos defectos lipolíticos son similares a los hallados en mujeres con obesidad en la parte superior del cuerpo y rasgos del síndrome de resistencia a la insulina y podrían representar un mecanismo primario para el desarrollo de este síndrome. Como consecuencia de la resistencia a las
catecolaminas, un aumento compensador de la actividad simpática podría inducir resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, con hiperandrogenemia secundaria resultante. Además, el defecto lipolítico primario favorece el desarrollo de obesidad.

La disfunción adrenérgica en los adipocitos podría remontarse a una edad temprana, dado que niñas adolescentes con SOP presentan defectos endocrinometabólicos similares a los de las mujeres adultas con SOP (21).

ALTERACIONES DEL PERFIL DE LAS LIPOPROTEÍNAS

La alteración de los efectos de la insulina secundaria a una resistencia periférica a la insulina determina anormalidades del metabolismo de la glucosa y defectos de la activación de actividades antilipolíticas en las pacientes con SOP. Varios estudios con muestras relativamente grandes demostraron un perfil anormal de las lipoproteínas en mujeres con SOP y resistencia a la insulina (75). Se observó que el perfil lipídico de las mujeres con SOP estaba relacionado en gran medida con el grado de resistencia a la insulina/hiperinsulinemia, independientemente de los niveles de andrógenos y el IMC. .Sin embargo, el nivel de ácidos grasos libres solo se encuentra elevado en las pacientes con SOP obesas y se correlaciona con los niveles de adipocidad y andrógenos en comparación con una población control apareada por IMC, las alteraciones del perfil lipídico documentadas en mujeres con SOP fueron las siguientes:

Aumento de triglicéridos
Aumento del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Disminución del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Aumento del colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
Aumento apolipoproteína A1,B
Aumento ácidos grasos libres

Estos hallazgos son similares a los observados en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina y aumento del riesgo cardiovascular. Además se documentó un nivel elevado de inhibidor del activador del plasminógeno, fenómeno que junto con las alteraciones de los lípidos es responsable de la incidencia aumentada de hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria y trombosis en las mujeres con SOP ( 75).

RIESGO DE ENFERMEDAD A LARGO PLAZO

El entorno hormonal anormal característico del SOP puede predisponer a varias condiciones vinculadas a la resistencia a la insulina, hiperandrogenismo o ambas. Las condiciones que han sido vinculadas al SOP incluyen Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, diabetes gestacional e hipertensión gestacional y algunas enfermedades malignas como CA de Endometrio, de
mama y de ovario. ( 6)

RIESGO DE ENFERMEDADES A LARGO PLAZO EN SOP (INDEPENDIENTE DE LA OBESIDAD)

Riesgo incrementado definido o muy probable
Diabetes Mellitus Tipo 2
Dislipidemia
Cáncer Endometrial
Riesgo incrementado posible
Hipertensión
Enfermedad cardiovascular
Diabetes Gestacional
Hipertensión Gestacional

Cáncer de Ovario

Riesgo incrementado improbable Cáncer de Mama

Basado en perfiles de riesgo, las mujeres con SOP sería esperado un incremento significativo del riesgo para enfermedad coronaria. De hecho, Dahlgren y col (76) encontró un riesgo relativo incrementado de 7 veces para infarto de miocardio en SOP en un modelo predictivo usando datos sobre factores de riesgo para enfermedad coronaria entre su cohorte de mujeres con SOP y controles de la misma edad.

Pequeños estudios han reportado una alta prevalencia de ateroesclerosis en cateterización cardiaca entre mujeres hirsutas (77) y mayor grosor de la intima media en ultrasonido carotideo entre mujeres con oligomenorrea y exceso de andrógenos consistentes con SOP ; sin embargo, estos estudios no fueron impulsados para evaluar el riesgo relativo de enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular en esta situación.

Un estudio de 143 mujeres con una edad de 60 años o menor y que sufrieron cateterización coronaria revelaron ovario poliquístico en 42% lo cual fue asociado con hiperandrogenismo, dislipidemia e incremento de los niveles de peptido C. En este estudio, las mujeres con ovario poliquistico tenían significativamente más ateroesclerosis coronaria extensa medida por el número de segmentos coronarios involucrados con más del 50% de estenosis (78).

Pierpont y col (79) ha publicado el único estudio a la fecha investigando específicamente la mortalidad cardiovascular en SOP en un seguimiento a largo plazo.

Se incluyeron 786 mujeres con una historia de SOP seguimiento por 42 años, de estas mujeres se registraron 59 muertes. El ratio de muertes esperadas a las observadas como resultado de toda la enfermedad circulatoria no fue incrementado en todas estas mujeres ( la proporción estandarizada de mortalidad, 0.83; 95% CI, 0.46 a 1.37). la proporción estandarizada de mortalidad para enfermedad cardiaca isquémica fue 1.4 ( 95% CI, 0.75 a 2.40). 

CONSECUENCIAS CARDIOVASCULARES DEL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

La enfermedad arterial coronaria macrovascular es un mayor riesgo en SOP. Se incrementa unas cuatro veces el riesgo relativo de infarto de miocardio en mujeres posmenopáusicas con una historia de resección amplia de ovario por SOP en una edad de 40 a 49 años y unas 11 veces el incremento a la edad de 50 a 60 años fue encontrado en un estudio retrospectivo. El incremento del riesgo puede ser atribuible, en parte, a la resistencia a la insulina por muchos años con o sin subsecuente manifestación de diabetes tipo 2, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, hiperandrogenismo y disminución de la fibrinolisis.

HIPERTENSIÓN

La hipertensión ocurre a menudo en pacientes obesas con SOP, en parte, debido a la resistencia a la insulina y secundariamente a la hiperinsulinemia que realza la actividad simpática. Incrementando el gasto cardiaco, vasoconstricción e incremento de la reabsorción de sodio por el riñon son mecanismos que contribuyen al desarrollo de hipertensión. (80). Otros mecanismos potenciales incluyen el incremento de las catecolaminas adrenales y liberación de glucocorticoides. El incremento de los niveles de testosterona en el SOP puede exacerbar la resistencia a la insulina y la hipertensión
Resultados de varios estudios evaluando la hipertensión en pacientes con SOP indican que la presión sanguínea esta generalmente dentro del rango normal en mujeres jóvenes.(81) con la edad avanzada, la presión arterial sistólica tiende a incrementarse. Asi, con una medición de 24 horas de la presión sistólica arterial es más alto en mujeres con SOP cuando son comparadas con controles de la misma edad. Tarde en la vida, la hipertensión sostenida es tres veces más posible en mujeres con SOP . Un tratamiento temprano, sostenido y agresivo de la obesidad, la hiperinsulinemia y la hiperandrogenemia puede disminuir el desarrollo de hipertensión tarde en la vida tanto como el riesgo cardiovascular.

LÍPIDOS Y METABOLISMO LIPIDICO

Obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenemia tipica del SOP están asociadas con hiperlipidemia, especialmente incremento de VLDL y LDL, hipertrigliceridemia y disminución de colesterol HDL. Deterioro de la antilipólisis dependiente de insulina y alteración de la actividad de la lipoproteinlipasa a la par con la lipasa hepática con disminución de la proteina transportadora del colesterol como acontece en la hiperlipidemia ( 82).

La obesidad androide esta asociada con disminución del colesterol HDL2, incremento de triglicéridos, resistencia a la insulina e incremento del colesterol LDL, en parte, las concentraciones elevadas de acidos grasos y carbohidratos reflejan que no pueden ser metabolizadas adecuadamente.

EL RIESGO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN MUJERES CON SOP

Entre los riesgos a largo plazo uno de los más importantes es el riesgo incrementado de Diabetes Mellitus tipo 2 ( DM 2 ). Achard and Thiers reconocieron primero la asociación entre el SOP y DM 2 en 1921 en su descripción de una mujer barbuda con DM 2. más recientemente, un número de otros investigadores han confirmado este riesgo.

Primero, Dunaif et al (83) reportaron un alto nivel de glucosa entre mujeres con SOP comparado con mujeres normales y una mayor frecuencia de intolerancia a la glucosa entre mujeres con SOP. Más tarde un estudio retrospectivo de mujeres posmenopáusicas con una historia de SOP demostró que 15% tenía DM 2, comparado con un 2.3% de prevalencia entre controles de la misma edad .

Legro et al ( 84 )en un estudio prospectivo de una población de 254 pacientes blancas no hispánicas con SOP reclutadas en dos instituciones en los EEUU. Todos los sujetos sufrieron un test de tolerancia a la glucosa de dos horas y fluctuaron en una edad de 14- 44 años con un 70% de prevalencia de obesidad. Usando los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 1985, 31.1% de estos pacientes demostraron intolerancia a la glucosa y 7.5% tenían una franca DM 2. entre la edad de las mujeres de 25-35 años, 10% fueron afectadas de DM 2, mientras 21% de las mujeres con SOP
de 35-40 años fueron afectadas. Este estudio incluye pocas mujeres sobre los 40 años.

Significativamente, 3.2% habría sido clasificado a tener DM 2 usando los criterios de ADA 1997, mientras el 7.5% podría ser clasificado de estar afectado usando los criterios diagnósticos de la WHO.

Globalmente , pacientes con SOP, sin tener en cuenta la etnicidad, parecen tener de 5 a 10 veces mayor riesgo de DM 2 , comparado con mujeres de la misma edad y peso.

TRATAMIENTO

Las mujeres con SOP generalmente reciben cuidados de salud a traves de cosmetólogos, médicos generales y ginecólogos endocrinólogos debido a los problemas asociados con hiperandrogenismo, obesidad, irregularidades menstruales o infertilidad.

Infortunadamente, la hiperinsulinemia y sus efectos deletereos a largo plazo, incluyendo la potenciación de la evolución de enfermedad macrovascular, son menospreciados por los médicos y pacientes. El resultado es una falta de implementación agresiva de medidas que puedan retardar la evolución de la enfermedad macrovascular y que pueda ofrecer protección contra eventos coronarios a la edad de los 40s o más. Lo esencial del tratamiento es semejante a la necesidad de corregir la hipertensión en pacientes asintomáticos en una gran población. En mujeres con SOP, el diseño de un tratamiento vigoroso para aminorar la hipertensión, normalización del metabolismo , reducir la
hiperinsulinemia y favorecer la normalización de la esteroidogenesis es necesario si una protección óptima contra la enfermedad macrovascular y su consecuente morbimortalidad quiere ser alcanzada. Así, las mujeres con SOP deberían ser evaluadas con respecto a la presencia o ausencia de hiperlipidemia, intolerancia a los carbohidratos, resistencia a la insulina, hipertensión y manifestaciones de enfermedad macrovascular oculta. La presencia de cualquiera de estos fenómenos o manifestaciones deberia llevar al apropiado mantenimiento profiláctico sobre muchos años con monitoria apropiada.

RECOMENDACIONES (33)

De nivel A:

Todas las mujeres con SOP debería ser evaluada para intolerancia a la glucosa con niveles de glucosa a las dos horas después de una carga de glucosa en ayunas de 75 gramos.

Todas las mujeres con SOP deberían ser evaluadas para dislipidemia con un perfil de lipoproteínas en ayunas, incluyendo colesterol total, LDL,HDL, y determinación de triglicéridos.

Intervenciones que mejoren la sensibilidad a la insulina, incluyendo perdida de peso, uso de metformina y uso de troglitazonas, son útiles en mejorar la frecuencia ovulatoria en mujeres con SOP.

el uso de citrato de clomifeno es apropiado debido a su efectividad en resultados en embarazo en mujeres con SOP. 

De nivel B:

La mejoría en la sensibilidad a la insulina, por perdida de peso o por el uso de agentes sensibilizantes, puede mejorar favorablemente muchos factores de riesgo para diabetes y enfermedad cardiovascular en mujeres con SOP.

Cuando se usen gonadotropinas para inducir ovulación, la terapia de baja dosis es recomendada debido a que esto ofrece una alta proporción de dasarrollo monofolicular y un riesgo significativamente bajo de hiperestimulación ovárica en mujeres con SOP.

MANEJO HOMOTOXICOLOGICO:

1. DETOXIFICACION GENERAL:

NUX VOMICA HOMACCORD:
PULSATILLA COMPOSITUM:
LYMPHOMYOSOT N:
BERBERIS HOMACCORD:

2. DISMINUCIÓN DE PESO:

GRAPHITES HOMACCORD:
STRUMEEL:
NUX VOMICA HOMACCORD

3. ESTABILIZACIÓN HORMONAL
:
HORMEEL

4. PRODUCCIÓN DE OVULACIÓN:

OVARIUM COMPOSITUM

HOMOTOXICOLOGIA:

El origen de esta terapia aparece con el Dr. Hans-Heinrich Reckeweg, quien estableció las bases de la Homotoxicología uniendo el principio de similitud de Hahnemann y el principio de ArndtSchulz (22, 23, 24) con los avances de la medicina contemporánea.

Las distintas opciones que nos ofrece esta terapia se basan en las distintas posibilidades de los medicamentos que presenta, como son (22, 24):

Medicamentos homeopáticos compuestos. 
Medicamentos homeopáticos unitarios. 
Catalizadores intermediarios. 
Organopreparados-“suis”. 
Nosodes. 

No sólo contamos con una amplia gama de medicamentos, sino que también contamos con distintas opciones en cuanto a la vía de administración.

De esta forma, podremos individualizar el tratamiento. A pesar de que el tratamiento debe ser lo más individualizado posible, es posible presentar ciertas orientaciones generales o protocolos básicos basados en trabajos anteriores (25,26, 27).

1. Protocolos terapéuticos en la mujer:

Primera opción: Hormeel (10 gotas veces al día) y Mulimen (15 gotas 2veces al día) más Ovarium suis Injeel (la 1ª y 2ª semana después de la regla días alternos) (la 3ª y 4ª semana después de la regla).

Segunda opción: Hormeel (10 gotas3 veces al día) y Mulimen (15 gotas 2veces al día) más Ovarium compositum vía subcutánea (las dos primeras semanas después de la regla, 1-2 veces cada semana).
Medicamentos complementarios: Ignatia-Homaccord, Galium-Heel, Pulsatilla Injeel.

2. Complementos para los protocolos en la pareja:
Catalizadores: Coenzyme compositum,Ubichinon compositum.• 
Oligoelementos: Zn-Ni-Co a días alternos.

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