El agrandamiento benigno de la mama masculina es común, estando presente en 30-50% de los hombres sanos.
Introducción
La ginecomastia es una proliferación benigna del componente glandular de la mama masculina y es causada por un aumento en la tasa de la actividad estrogénica y androgénica [1]. Puede ser uni o bilateral y consiste en un masa palpable de tejido con un diámetro de al menos 0,5 cm, usualmente presente como un disco de tejido por debajo del pezón. La ginecomastia se asocia comúnmente con dolor de mama, con un rango de intensidad desde una leve molestia a un dolor constante y tensión.
La ginecomastia es común. En dos series de casos, el tejido mamario palpable fue detectado en un examen físico en el 36% de hombros adultos jóvenes sanos, 57% de hombres mayores sanos y más del 70% de los ancianos hospitalizados [2,3]. En estudios de autopsia su prevalencia ha sido tan alta como el 55% [4].
En general, la ginecomastia puede ser observada en 3 picos durante la vida [5]:
1) El período neonatal: 60-90% de los infantes tienen ginecomastia transitoria debido a la transferencia transplacentaria de estrógenos maternos.
2) Pubertad: 48-64% de los muchachos en la pubertad tienen ginecomastia. Usualmente el pico de inicio es entre los 13 y 14 años, seguido de una declinación en los años siguientes de la adolescencia.
3) Tardío: la prevalencia más alta de ginecomastia se ve entre hombres de 50-80 años.
Condiciones asociadas con la ginecomastia
Teniendo en cuenta la alta prevalencia de la ginecomastia, no es sorprendente que pueda coexistir con un número de diferentes desórdenes sin que exista una clara relación causal.
La mayoría de los hombres que presentan ginecomastia tendrán una ginecomastia idiopática (aproximadamente el 25%); ginecomastia persistente debida a la pubertad (aproximadamente 25%) o ginecomastia secundaria a drogas (aproximadamente 20%). Los tumores testiculares son vistos en cerca del 3% de los hombres que consultan por esta afección [1,5].
En la Tabla 1 se resumen las asociaciones bien documentadas, mientras que en la Tabla 2 se enlistan las drogas que han sido relacionadas con la ginecomastia [1].
• TABLA 1: condiciones asociadas con la ginecomastia [1]
Fisiológicas
Neonatal
Puberal
Involucional
Patológicas
Neoplasias
Insuficiencia gonadal primaria
Hipogonadismo secundario
Defectos enzimáticos de la producción de testosterona
Síndrome de insensibilidad androgénica
Hermafroditismo verdadero
Enfermedad hepática
Caquexia
Enfermedad renal y diálisis
Hipertiroidismo
Drogas
Idiopática
• TABLA 2: drogas que causan ginecomastia [1,5]
Droga Mecanismo
Amiodarona Desconocido
Bloqueantes de los canales de calcio (diltiazen, verapamilo, nifedipina) Desconocido
Agentes sobre el sistema nervioso central (anfetaminas, diazepam, metildopa, reserpina, antidepresivos tricíclicos) Desconocido
Cimetidina Antagonismo receptor androgénico
Agentes citotóxicos (agentes alquilantes, vincristina, nitrosoureas, methotrexate) Hipogonadismo primario por daño a las células de Leydig
Flutamida Antagonismo receptor androgénico
Hormonas
Andrógenos
Estrógenos
Gonadotrofina coriónica humana Aromatización a estrógenos
Estimulación directa de la mama
Estimulación de la secreción estrogénica testicular
Isoniacida Desconocido
Ketoconazol; metronidazol Inhibición de la secreción estrogénica
Marihuana Antagonismo receptor androgénico
Penicilamina Desconocido
Fenotiazinas Aumento de la prolactina sérica
Espironolactona Antagonismo receptor androgénico
Teofilina Desconocido
Patogénesis
Los estrógenos estimulan el tejido mamario y los andrógenos antagonizan estos efectos, por lo tanto, la ginecomastia ha sido consideradaza como el resultado de un desbalance entre estas hormonas [6,7]. Durante la pubertad un desbalance relativo entre los niveles séricos de andrógeno y estrógeno puede resultar en ginecomastia. Las alteraciones en la tasa de estrógenos y andrógenos (Tabla 3) han sido halladas en pacientes con ginecomastia en relación con medicamentos (Tabla 2), neoplasias adrenales y testiculares, síndrome de Klinefelter, tirotoxicosis, cirrosis, hipogonadismo primario, desnutrición y senectud (Tabla 1).
• TABLA 3: Mecanismos fisiopatológicos que conducen a la ginecomastia
Aumento de los estrógenos libres
Secreción directa (de testículos/adrenales/placenta) Aromatización extraglandular de precursores Disminución del metabolismo
Administración exógena
Disminución de los andrógenos libres endógenos
Secreción disminuida
Metabolismo aumentado
Vinculación aumentada con la globulina vinculante a la hormona sexual
Defectos en receptor androgénico
Sensibilidad aumentada del tejido mamario ?
Hallazgos clínicos y evaluación
La pseudoginecomastia (mama adiposa) es común en los hombres obesos y debe ser diferenciada de la ginecomastia. En la verdadera ginecomastia hay usualmente un botón o tejido subareolar firme o, menos comúnmente, una colección más difusa de tejido fibro-glandular que se asemeja al de la mama femenina [8]. Aunque frecuentemente bilateral y simétrica, la ginecomastia de cualquier origen puede ser unilateral o asimétrica [4].
En términos de síntomas, la ginecomastia es a menudo asintomática y usualmente un hallazgo incidental en un examen clínico de rutina. No obstante, el dolor y el aumento de sensibilidad pueden estar presentes, especialmente si existe una corta evolución de la afección.
El cáncer de mama es responsable del 0,2% de todas las enfermedades malignas en el hombre y generalmente se presenta como una masa unilateral firme, frecuentemente excéntrica más que centrada, por debajo de la areola. La depresión en la piel, retracción del pezón, derrame por el pezón y linfadenopatía axilar pueden también hallarse [8].
Los hombres con una ginecomastia incidental, asintomática no deberían ser sometidos a una evaluación endocrinológica exhaustiva [5]. Las mamas, sin embargo, deberían ser examinadas en detalle para descartar la posibilidad de un cáncer. Los hombres con un agrandamiento mamario de reciente comienzo o que presentan mastodinia requieren una evaluación más detallada para buscar una posible causa subyacente, incluyendo los tumores testiculares (Tabla 4 y Esquema 1).
• TABLA 4: Evaluación diagnóstica de la ginecomastia
Antecedentes
. Duración
. Síntomas asociados (por ej., dolor)
. Historia de drogas (prescripción, recreacional)
. Funcionalismo sexual
. Cambios de peso Síntomas de hipertiroidismo
Examen físico
. Signos de sobreactividad tiroidea
. Examen de la mama ( buscando en particular signos sugestivos de enfermedad maligna – ver texto)
. Tumores abdominales (adrenales, hepatomegalia)
. Examen de los genitales
. Signos de virilización (cambios en la voz, hirsutismo, etc.).
Pruebas de laboratorio
. Creatinina sérica Enzimas hepáticas TSH; T3 y T4 libres
. Testosterona; hormona luteinizante; hormona folículo estimulante; estradiol; prolactina
. Gonadotrofina coriónica humana
. Sulfato sérico de dehidroepiandrosterona/17-cetosteroides urinarios (si un tumor adreanal feminizante es parte del diagnóstico diferencial)
Imágenes
. Ecografía testicular
. Tomografía computada abdominal (para las adrenales)
. Resonancia magnética nuclear cerebral (para ver la silla turca)
. Si hay sospecha de malignidad
. Mamografía
. Biopsia aspirativa con aguja fina/excisional
Tratamiento
La mayoría de los pacientes con ginecomastia no requieren tratamiento más que la remoción de la causa precipitante. Si es inducida por drogas, puede regresar si la medicación causante se suspende. El tratamiento del hipertiroidismo, corrección del hipogonadismo y remoción quirúrgica de los tumores u otra causa en testículos o adrenales, pueden conducir a la regresión.
El tratamiento específico para la ginecomastia está indicado es casos en donde provoca dolor significativo, vergüenza o alteración emocional y, por lo tanto, interfiere con la vida del paciente. Dos formas de tratamiento han sido usadas para aliviar el desarrollo de la ginecomastia: cirugía y terapia médica. Otra modalidad de tratamiento, la radiación a bajas dosis, puede ser usada profilácticamente en pacientes que están por recibir estrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata [9].
Antes de considerar la opciones terapéuticas disponibles, es crucial subrayar dos hechos importantes [1]:
1) La ginecomastia, particularmente puberal, tiene una alta tasa de regresión espontánea [10].
2) Las opciones de tratamiento médico son generalmente más efectivas durante la fase temprana, activa, de la ginecomastia. Cuando el agradamiento mamario ha estado presente por un período considerable de tiempo, generalmente más de 12 meses, existe una hialinización estromal aumentada y el tejido fibrótico inactivo resultante es poco probable que responda completamente a la terapia médica [11].
Cirugía
Cuando la ginecomastia ha estado presente por más de 2 años, la terapia médica usualmente no es efectiva y la cirugía puede ser la única opción disponible. Los cirujanos apuntan a reducir el tamaño de la mama a contornos normales, eliminar el tejido doloroso y restaurar el tórax del paciente a una forma cosmética aceptable [12]. Los expertos sugieren una incisión hemicircumareolar o periareolar y la preservación del pezón. Una incisión circumareolar también ha sido descrita [13]. Incomprensiblemente, la cirugía se asocia con complicaciones, tales como una deformación en forma de rosquilla, necrosis del pezón, aplanamiento del pezón, inversión o pérdida de la sensibilidad [14] y, por lo tanto, debería ser realizada por cirujanos con la experiencia apropiada.
La liposucción puede corregir una colección anormal o excesiva de tejido adiposo y es considerada por muchos investigadores como uno de los tratamientos más efectivos para la ginecomastia y se asocia con pocas secuelas adversas (Figuras 1-3). No obstante, es importante subrayar que la liposucción es probablemente menos efectiva en los pacientes con ginecomastia verdaderamente glandular [15].
Clásicamente, durante la liposucción, una cánula estrecha se inserta y se usa para aspirar el tejido adiposo. La cánula es empujada y retirada a través de la capa adiposa, rompiendo los adipositos y succionándolos luego. Distintas variaciones de la técnica básica de succión han sido recientemente introducidas. En la técnica tumescente (húmeda), grandes volúmenes de líquido, a veces tanto como 3 veces la cantidad de grasa a ser removida, son inyectados. Dado que el líquido inyectado contiene una adecuada cantidad de anestésico, generalmente no se requiere de anestesia adicional; sin embargo, el procedimiento toma significativamente más tiempo que la liposucción tradicional. La técnica súper-húmeda es similar al procedimiento tumescente excepto porque usa menos cantidad de líquido (igual al volumen de grasa a ser removido). Esta técnica es más corta pero generalmente requerirá sedación endovenosa y/o anestesia general [16].
La liposucción para remover el exceso de tejido adiposo ha sido usada como un adyuvante de la cirugía de resección del tejido glandular. Este abordaje combinado permite obtener un perfil torácico más suave y se ha asociado con una baja incidencia de complicaciones postoperatorias y niveles altos de satisfacción del paciente [17]. Recientemente, la liposucción asistida por ecografía ha demostrado ser de particular beneficio en el manejo de la ginecomastia eliminando la necesidad de una cirugía adjunta para remover tejido fibroso y/o glandular. Hodgson y col., reportaron una serie de 13 pacientes con ginecomastia moderada a severa tratados con lipectomía asistida con ultrasonido. Ninguno de ellos requirió conversión intraoperatoria a cirugía abierta para lograr un contorno torácico y una consistencia mamaria satisfactorios. Además, los autores reportaron que la liposucción asistida con ecografía promueve la retracción de la piel, siendo por lo tanto particularmente útil para los pacientes obesos o aquellos con mamas muy grandes [18].
Tratamiento medico
Andrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de la aromatasa y danazol, han sido usados para tratar la ginecomastia.
La terapia con testosterona fue históricamente el primer tratamiento intentado pero no mostró ningún efecto beneficioso [10]. Más aún, conllevaba el riesgo de ser aromatizada a estradiol, lo que podía estimular ulteriormente a la mama. El andrógeno no aromatizable dihidrotestosterona también ha sido usado. En un estudio realizado por Khun y col., el 75% de los pacientes con ginecomastia idiopática que recibieron dihidrotestosterona tuvieron reducción en el volumen del tejido mamario y 25% mostraron una respuesta completa [22].
El danazol es un andrógeno débil que inhibe la secreción pituitaria de la hormona luteinizante (HL) y de la hormona folículo estimulante (HFE). En un estudio doble ciego, randomizado, se halló que el danazol redujo significativamente el tamaño mamario en comparación con un placebo [23]. No obstante, los efectos colaterales del danazol, que incluyen aumento de peso, acné, calambres musculares y náusea, limitan la utilidad en esta terapia.
Tanto el tamoxifeno como el citrato de clomifeno han sido usados por sus efectos anti-estrogénicos (deberían teóricamente mejorar la ginecomastia por el bloqueo de los receptores estrogénicos en los tejidos blanco) [1]. El tamoxifeno, en 2 estudios doble ciego randomizados [24,25] involucrando un total de 16 pacientes con ginecomastia idiopática, condujo a una reducción estadísticamente significativa en el dolor y tamaño mamario, sin efectos colaterales importantes a una dosis de 10 mg dos veces al día. Alagaratnam [26] en un estudio no controlado demostró una remisión completa de los signos y síntomas de ginecomastia idiopática en el 80% (49 de 61) de los pacientes con un total de 4 meses de tratamiento. Además, en dos estudios [27,28] involucrando pacientes que desarrollaron ginecomastia después del tratamiento por cáncer de próstata, el tamoxifeno demostró ser un tratamiento efectivo. Basado en estos datos y en la seguridad global de la droga, no es irracional un intento de tratamiento con tamoxifeno por 3 meses en pacientes con ginecomastia dolorosa o de reciente comienzo. El citrato de clomifeno ha sido investigado como un tratamiento de la ginecomastia puberal en un total de 3 estudios [29-31] con resultados variables. El incremento de la dosis de clomifeno a 100 mg/día por un total de 6 meses [30] se asoció con la resolución completa de los signos en el 64% de los pacientes (14 de 22). No hubo efectos colaterales significativos, aunque las náuseas, erupciones y problemas visuales fueron señalados con esta droga en otros escenarios.
Los inhibidores de la aromatasa podrían aliviar la ginecomastia mediante la prevención de la aromatización periférica de los andrógenos circulantes a estrógenos. El tratamiento con el inhibidor de la aromatasa testolactona, en un estudio de Zachmann y col. [32], resultó en una disminución del tamaño de la mama entre 22 muchachos con ginecomastia puberal. Otros estudios [27] sobre el uso de la testolactona como tratamiento para la ginecomastia tendieron a ser no concluyentes. No hay aún estudios disponibles sobre la eficacia de los nuevos inhibidores selectivos de la aromatasa, tales como el anastrozol, letrozol y exemestano.
Es necesario marcar dos puntos importantes en relación con el uso de hormonas para el tratamiento de la ginecomastia en pacientes con cáncer de próstata [1]. Primero, es obvio que los andrógenos no son una opción en este subgrupo de pacientes. Segundo, la reducción de los niveles de estrógeno (por ejemplo, inhibidores de la aromatasa) y/o el bloqueo de los efectos de los estrógenos (por ejemplo, anti-estrogénicos) podrían teóricamente aumentar la secreción de andrógenos por bloqueo o disminución del feedback del estradiol sobre el eje hipotálamo-hipofisario. Por lo tanto, es esencial realizar ensayos clínicos con certeza endocrinológica y seguimiento clínico para determinar la mejor combinación de terapia hormonal en aquellos pacientes con cáncer de próstata y ginecomastia que opten por el tratamiento médico. En uno de estos estudios publicado recientemente, Boccardo y col. [33] demostraron una diferencia significativa en la ginecomastia en pacientes con cáncer de próstata que fueron randomizados en 3 grupos: 1) 20 mg de tamoxifeno (4 de 37; 10% desarrollaron ginecomastia); 2) placebo (29 de 40; 73% desarrollaron ginecomastia) y 3) 1 mg de anastrozol (18 de 35; 51% desarrollaron ginecomastia). El dolor mamario fue significativamente menor en el grupo de tamoxifeno. La proporción de pacientes que alcanzaron un 50% o más de reducción en la concentración basal de antígeno prostático específico no difirió entre los grupos.
Radioterapia
La radioterapia a bajas dosis es comúnmente utilizada para la profilaxis / tratamiento de la ginecomastia en pacientes con cáncer de próstata que reciben anti-andrógenos / estrógenos.
Varios estudios han mostrado el éxito de la radioterapia mamaria profiláctica [34-36]. Los datos más extensos son aquellos provenientes de un estudio sueco randomizado, que demostró con una alta significación que la radioterapia profiláctica de la mama disminuye el riesgo de ginecomastia y del dolor mamario inducidos por los anti-andrógenos (28% de los pacientes que recibieron radioterapia profiláctica desarrollaron ginecomastia comparado con 71% de aquellos que no recibieron ninguna clase de tratamiento preventivo, p < 0,001) [34].
Estos resultados han sido confirmados por Tyrrel y col. [35] que evaluaron la eficacia de la irradiación mamaria profiláctica en la reducción de la incidencia y severidad de la ginecomastia y dolor mamario inducidos por la bicalutamida. La frecuencia de la ginecomastia evaluada por los investigadores fue significativamente menor con la radioterapia (odds ratio: 0,13, 95% IC: 0,04-0,38).
La radioterapia a bajas dosis también puede ser eficaz para el tratamiento de la ginecomastia establecida y/o del dolor mamario posterior al tratamiento quimioterápico anti-androgénico para el cáncer de próstata [36]. En un estudio reciente de Perdona y col. [37], la ginecomastia persistió en 17 de 50 (34%) de los pacientes post-irradiación, comparado con 35 de 50 pacientes (69%) en los que se resolvió.
La radioterapia generalmente es efectiva y bien tolerada y las reacciones adversas (eritema del pezón o de la mama e irritación cutánea) se resuelven y son de corta duración. No obstante vale la pena señalar que la mayoría de los estudios citados tiene muestras de pequeño tamaño y no están adecuadamente controlados, sin esquemas estandarizados de dosis de radioterapia y con diferentes evaluaciones de la ginecomastia en los grupos [38]. Además, son necesarios más estudios en el futuro para comparar la efectividad de la radioterapia con la de la terapia hormonal para el tratamiento de la ginecomastia en los pacientes con cáncer de próstata.
